DMLA (Dégénérescence Maculaire Liée à l'Age)

"Une des tristesses de la vie est que toutes les évaluations chiffrées des performances visuelles
montrent qu'elles déclinent progressivement avec l'âge".
Kline, 1987

L'arrière-arrière-grand-père

Nous remercions beaucoup le Pr Mathis (CHU Rangueil Toulouse France) qui nous a permis d'utiliser les photos de son service pour illustrer ce texte sur la DMLA.

Plan:

• 1) Introduction
• 2) Testez-vous
• 3) Fréquence et étiologies
• 4) Historique
• 5) Clinique
• 6) Traitements actuels curatif préventifs palliatifs
• 7) Traitements à l'étude
• 8) Sites web
• 9) Bibliographie
  

1) Introduction

La population mondiale présente une pathologie oculaire, de plus en plus fréquente et généralement bilatérale, qui se nomme Dégénérescence Maculaire Liée à l'Age, ou DMLA (ARMD pour Age Related Macular Disease dans les pays anglo-saxons).

Il s'agit d'une altération maculaire, acquise, non héréditaire, non inflammatoire atteignant les personnes de plus de 50 ans, qui se traduit par une baisse progressive de la vision aboutissant à une perte de la vision centrale. Ces patients ne deviennent pas aveugles mais perdent tout le champ de vision utile pour la lecture, la conduite, la vision fine. Ainsi ils gardent généralement une autonomie avec possibilité de se déplacer, de se promener, mais ne peuvent plus lire, regarder la télévision ou conduire. La DMLA était autrefois appelée dégénérescence maculaire sénile (DMS).

La photothérapie dynamique (PDT) est un nouveau traitement qui est proposé à certaines de ces personnes. Ce n'est pas un traitement miraculeux, mais il peut apporter une stabilisation ou une amélioration de la vision, chez certains patients répondeurs qui présentent les signes pathologiques décrits dans l'autorisation de mise sur le marché, l'AMM.

La PDT est actuellement en cours d'étude:

• pour mieux appréhender son efficacité et les protocoles d'utilisation,
• pour l'utiliser dans des situations non prévues initialement (néovaisseaux du myope fort),
• pour se faire une opinion sur son efficacité dans des tableaux cliniques hors AMM (néovaisseaux occultes).

D'autres voies thérapeutiques sont en expérimentation, principalement des médicaments anti-VEGF (voir la page sur les nouveaux traitements anti-angiogénèse) qui permettraient d'arrêter ou de prévenir toute néovascularisation. Cette recherche prometteuse, permettrait de soigner les DMLA et les rétinopathies diabétiques qui leur ressemblent par bien des aspects.

On envisage également, pour certains patients, des suppléments vitaminiques qui paraissent diminuer les risques de DMLA, d'après l'étude AREDS.

Pour votre cas personnel, il faut impérativement consulter votre ophtalmologiste qui vous donnera toutes les précisions que vous recherchez; en effet chaque pathologie est différente et seul votre ophtalmologiste connaît vos rétines.

2) Testez-vous

Une DMLA commence habituellement par une déformation des images (métamorphopsies). Il faut donc tester chacun de ses yeux, en fixant le point bleu central ci-dessous. On ne doit pas voir la grille environnante déformée, ce qui nécessiterait une consultation en urgence chez un ophtalmologiste. D'autres pathologies donnent aussi des métamorphopsies à tout âge, et doivent aussi amener à consulter en urgence (néovaisseaux maculaires du jeune, tumeur, membrane épirétinienne par exemple).

Grille d'Amsler

Les patients présentant des anomalies maculaires (DMLA, oedème maculaire cystoïde, pathologies diverses) voient ce type d'images:

Début de DMLA Légères métamorphopsies

DMLA évoluée Fortes métamorphopsies

3) Fréquence et étiologies

On estime que 12% de la population entre 65 ans et 75 ans présente une DMLA, et ce nombre augmente chaque jour.

En France il s'agit là de la première cause de malvoyance et on pense que 1 million de personnes sont concernées, ce nombre devant être multiplié par 3 d'ici à 25 ans.

Aux Etats-Unis on pense qu'il y a 15 millions de personnes atteintes de DMLA (ou ARMD Age-Related Macular Degeneration)

Des facteurs génétiques prédisposant semblent exister, associés à des facteurs environnementaux (soleil, tabac).

Il n'y a pas de prédominance d'un sexe.

4) Historique

Donders en 1855 décrit des formations issues de l'épithélium pigmentaire (EP), les druses ou drusens (ou corps colloïdes des anglo-saxons). Les tableaux plus sévères ont été décrits par Pagenstecher et Genth en 1875, avec l'étude histologique d'une importante maculopathie disciforme, dans leur Atlas d'anatomie pathologique.

Oeler publia son Atlas d'ophtalmologie en 1893 qui comprend des planches évoquant des DMLA. Il décrivit en 1903 une DMLA chez un homme de 79 ans, lésion qu'il nomma "degeneratio maculae luteae disciformis". C'était la première fois qu'on employait le terme de disciforme.

Elschnig en 1919 décrivit des lésions similaires qu'il nomma "maladie disciforme du centre de la rétine" chez un homme de 76 ans.

Il fallut attendre 1966 pour bénéficier de l'article princeps publié par Donald Gass dans l'American Journal, et qui expliquait parfaitement la survenue de la néovascularisation choroïdienne, et ses conséquences.

5) Clinique

Le patient se plaint de trois symptômes principaux.

• La baisse de vision existe sur un oeil ou les deux, et le malade croit toujours que ce sont les lunettes qui ne sont pas adaptées. L'acuité visuelle est en effet plus ou moins abaissée, entre quelques dixièmes et une simple perception lumineuse.
• Il décrit parfois un scotome central. Quand il lit, il ne voit pas toutes les lettres des mots, ou bien il lui manque le mot entier, ne voyant que les mots adjacents.
• Les métamorphopsies sont très fréquentes et correspondent à une déformation des images. On utilise la grille d'Amsler (ci-dessus) pour déceler toute anomalie. Le patient décrit parfois très bien que le montant de la porte n'est pas rectiligne.

Il n'y a aucune douleur et l'oeil est blanc, calme et non-inflammatoire.

L'examen du fond d'oeil:

Les lésions initiales semblent se trouver au niveau de l'épithélium pigmentaire (EP), qui va entraîner progressivement une altération définitive des cellules visuelles: cônes et bâtonnets. On voit alors apparaître des plages d'atrophie (forme sèche) ou l'apparition de néovaisseaux choroïdiens ou sous-rétiniens qui passent à travers la membrane de Bruch. C'est cette angiogénèse qui va donner toutes les complications contre lesquelles les ophtalmologistes luttent (hémorragies du vitré, oedème rétinien, fibrose, décollement de rétine).

Cette altération de l'EP s'associe à des troubles vasculaires de la chorio-capillaire.

On note souvent des drusens au fond d'oeil, ce qui est présent chez de nombreux patients de plus de 50 ans. Ils apparaissent comme des points jaunes de petit diamètre, plus ou moins concentrés sur la macula.

Les drusens semblent s'associer ou prédisposer au développement de la DMLA. Mais ce sont des formations très banales chez la plupart des patients et leur présence ne signe pas automatiquement une future baisse de vision. Les drusens peuvent évoluer ou s'associer aux formes de DMLA.

Drusens du pôle postérieur
(points jaunes près de la fovea, au centre)

Les deux formes vraies de DMLA:

1) On décrit la forme "sèche" de DMLA qui voit apparaître une atrophie du centre de la vision, la macula. C'est souvent bilatéral, avec parfois une évolution décalée dans le temps.

Dmla atrophique

Il n'y a pas de traitement possible de ce type de DMLA atrophique qui laisse un scotome central important mais qui permettra toujours au patient de se déplacer et d'être autonome grâce au champ visuel périphérique qui n'est pas atteint.

2) Seule la forme de DMLA "humide" ou "exsudative" peut bénéficier des traitements physiques (principalement laser simple ou photothérapie dynamique). Cette forme représente 15 à 20% des cas de DMLA.

Elle est responsable de 90% des cas de cécité légale (acuité visuelle inférieure ou égale à 1/10ème).

Cette pathologie correspond à l'apparition de nouveaux vaisseaux (néovaisseaux) derrière le centre de la macula, la fovea. Ces néovaisseaux issus de la choriocapillaire vont traverser la membrane de Bruch et s'étendre dans l'espace sous-rétinien.

Comme ils laissent passer facilement le sérum et le sang, cela va donner un soulèvement de l'épithélium pigmentaire ou du neuro-épithélium, avec des hémorragies et des exsudats. L'évolution se fera vers une cicatrice fibreuse avec une atrophie du tissu chorio-rétinien.

On découvrira ainsi des tableaux de remaniements importants de la région maculaire, avec des hémorragies rétiniennes, des hémorragies dans le vitré, des exsudats (dépots jaunes dans la rétine), des cicatrices rétiniennes définitives, éventuellement des soulèvements ou des décollements rétiniens. Ce type particulier de DMLA est beaucoup plus évolutif que la forme sèche, car ces phénomènes de néovaissaux s'aggravent parfois de façon importante.

Forme exsudative de DMLA accessible au laser

La différence entre ces deux formes et la surveillance ultérieure est faite par l'ophtalmologiste qui examine le fond d'oeil et va réaliser une angiographie rétinienne, classique ou numérique (fluorescéine ou ICG). Il s'agit là de prises de photos après injection dans la veine du pli du bras d'une substance fluorescente.

Les formes évoluées entraînent des hémorragies rétiniennes, comme sur ces clichés, car les néovaisseaux sont très fragiles et saignent très facilement. Ce ne sont pas des vaisseaux normaux. Ces maculopathies hémorragiques sont toujours graves car les récidives de saignements sont possibles, tant que persistent les néovaisseaux.

Les formes cicatricielles s'associent à des fibroses du pôle postérieur de l'oeil qui ont tendance à tirer sur la rétine et donc provoquer des décollements de rétine (DR). Ces DR sont souvent accompagnés d'hémorragie du vitré, toujours à cause de la grande fragilité des néovaisseaux. Le pronostic de ces DR n'étant pas très bon, il faut s'astreindre à traiter les néovascularisations tant qu'il est temps.

Dmla remaniée

Parfois la cicatrice englobe toute la macula, pour donner une disciforme, d'aspect pseudo-tumoral. On note une surélévation importante de la macula qui est boursoufflée et proéminente.

DMLA disciforme et fibreuse

6) Les traitements actuels

a) Curatifs

Peu de traitements existent. On pense que les traitements à visée vasculaires peuvent avoir une influence, mais aucune étude n'est formelle sur ce point.

• Le laser simple (argon, krypton ou le laser à colorants) est utilisé dans la forme exsudative pour coaguler les néovaisseaux et stopper ainsi les saignements et les complications. En cas de succès on note une cicatrice rétinienne avec la persistance d'un scotome (zone noire du champ visuel) définitif. Plusieurs séances sont souvent indispensables, soit en cas de récidive, soit en cas d'insuffisance de traitement. L'efficacité du traitement est jugée par la réalisation d'angiographies (à la fluorescéine ou bien au vert d'indocyanine).
• La photothérapie dynamique est une nouvelle technique ne s'adresse qu'à certaines formes des DMLA exsudatives (néovaisseaux non occultes). On utilise un laser spécial.

PDT ou photothérapie dynamique:

On injecte une ampoule de Visudyne™ (verteporfine) au patient qui présente la DMLA.

Ce colorant va se fixer électivement sur l'endothélium des néovaisseaux rétiniens; le médecin utilise alors un laser rouge particulier pour éclairer la rétine de la personne, ce qui va entraîner une réaction biochimique au niveau de l'endothélium des néovaisseaux.

Ainsi la Visudyne activée va entraîner la formation de radicaux libres qui vont altérer les cellules endothéliales des néovaisseaux. Il y aura formation d'agrégats plaquettaires et de trombus avec occlusion des néovaisseaux qui vont disparaître.

Ce traitement non chirurgical simple semble prometteur car non invasif (pas de chirurgie).

La dose de Visudyne nécessaire est fonction de la surface corporelle du patient et est injectée par une perfusion de 10 minutes. L'efficacité est à 6 mg/m2

Cinq minutes après la fin de la perfusion, Visudyne est activée par un rayonnement de 689 nm émis par un laser diode non thermique, avec une intensité lumineuse de 600 mW/cm2, durant 83 secondes, soit une dose délivrée de 50 J/cm2.

Laser Visulas 690S de la société Zeiss

 Le laboratoire Novartis a mis au point la molécule verteporfine (nom commercial Visudyne™) en collaboration avec la société QLT spécialisée en lasers de photothérapie.

Vous pouvez explorer le site web dédié à la Visudyne™, ainsi que celui de QLT (ils sont tous les deux en anglais).

Il faut que ce soient des néovaisseaux visibles, non occultes, rétrofovéaux et que l'acuité visuelle soit assez bien conservée, entre 2 et 5/10ème. S'il y a des néovaisseaux occultes associés, il faut que leur proportion soit inférieure à 50%; plus ce pourcentage sera faible et plus le traitement pourra être efficace.

Tout ceci sert à stopper l'évolution de la maladie; on a assisté à des stabilisations de la vision et même à des améliorations.

Angiographie d'une DMLA à néovaisseaux visibles :

Cliché précoce	Cliché tardif
Après une première PDT (Photothérapie Dynamique): Assèchement partiel de la membrane néovasculaire avec persistance d'une diffusion centrale.
Cliché précoce	Cliché tardif

Contre-indications de la PDT

• Porphyrie
• Hypersensibilité à la vertéporfine ou à l'un des excipients
• Insuffisance hépatique grave

Combien coûte la PDT ?

Il faut savoir que le prix actuel d'une ampoule de Visudyne™ est de 1427 euros environ. Il semble qu'il faille entre 3 et 4 séances au cours de la première année de traitement. Le recul n'est pas assez important pour avoir beaucoup de données sur cet aspect du problème. Des informations seront disponibles dans les mois à venir.

Résultats de la PDT

mai 2002

• Néovaisseaux visibles

La PDT a démontré son efficacité dans l'indication bien précise des néovaisseaux visibles de la DMLA (Rapport TAP I et II). La qualité de vie des patients a été améliorée, mais "l'étude du coût socioéconomique montre des résultats relativement mitigés".

Chez certains patients l'amélioration est nette avec une diminution des métamorphopsies, contrairement à d'autres patients qui semblent ne pas répondre au traitement, et pour lesquels il ne servira à rien de s'acharner dans de nombreuses séances inutiles de PDT.

• Néovaisseaux occultes

Il s'agit là d'une indication hors AMM. Les néovaisseaux occultes rétrofovéolaires représentent la majorité des néovaisseaux de la DMLA. On a proposé à certains de ces patients de nouveaux traitements actuellement en expérimentation, comme la thermothérapie transpupillaire ou la PDT. Leurs actions sont très controversées.

• Myopie forte

L'indication de la PDT pour les néovaisseaux visibles du myope fort est là aussi en cours d'étude. Elle a bénéficié d'une extension d'AMM délivrée en juin 2001, mais la Visudyne n'est pas remboursée dans ce cadre là. Les résultats sont pour l'instant contradictoires.

• Autres néovaisseaux visibles

Certains auteurs ont utilisé la PDT pour le traitement de néovaisseaux dus à d'autres causes (stries angioïdes, choroïdite multifocale, épithéliopathie rétinienne diffuse), mais dans ces cas "Dans les premières études, la thérapie photodynamique semble avoir une efficacité réduite".

Bibliographie sur cette mise à jour de la PDT (mai 2002):

Desmettre T., Quentel G., Meunier I., Cohen S-Y. Thérapie photodynamique (PDT) et néovaisseaux visibles de la Dégénérescence Maculaire Liée à l'Age: Que penser des résultats? Réflexions ophtalmologiques Mai 2002 Tome 7, numéro 55 p7-9.

Desmettre T., Meunier I. Thérapie photodynamique et néovaisseaux occultes rétrofovéolairees de la DMLA. Réflexions ophtalmologiques Mai 2002 Tome 7, numéro 55 p10-13.

Meunier I., Desmettre T., Kunvari M-A., Cohen S-Y., Quentel G. Thérapie photodynamique et néovaisseaux visibles rétrofovéolaires de la myopie dégénérative. Que penser des résultats? Réflexions ophtalmologiques Mai 2002 Tome 7, numéro 55 p15-18.

Meunier I., Desmettre T., Kunvari M-A., Cohen S-Y., Quentel G. Autres causes de néovaisseaux visibles: hors myopie, hors DMLA, la PDT une alternative à la chirurgie d'exérèse des néovaisseaux rétrofovéolaires Réflexions ophtalmologiques. Mai 2002 Tome 7, numéro 55 p15-18.

• La radiothérapie a été essayée mais les résultats n'ayant pas été très concluants, cette technique est peu utilisée en France.
• La translocation maculaire est une chirurgie qui consiste à provoquer un décollement de rétine pour déplacer la macula et ainsi pouvoir lasériser les néovaisseaux choroïdiens sans léser la fovéola. Cette technique est récente mais sa réalisation délicate la réserve à quelques centres ophtalmologiques très spécialisés.

b) Préventifs

Il semble que différents facteurs favorisent l'apparition d'une DMLA, tels que l'exposition prolongée au soleil, le tabagisme et les troubles circulatoires. Ces différents facteurs pourraient avoir un rôle déclenchant en présence d'une prédisposition génétique. Différentes études sont en cours et devraient donner des réponses plus nettes dans les années à venir.

Eviter de fumer est déjà un bon moyen de prévention...

c) Palliatifs

Il s'agit là de quelque chose d'important qui va permettre d'améliorer le confort des patients.

L'équipement en systèmes visuels grossissants est surtout utile au début de la maladie, quand la macula n'est pas complètement détruite, mais modéremment abîmée. Les opticiens pourront fournir ces équipements au patient, en collaboration avec l'ophtalmologiste.

La rééducation orthoptique:

Les orthoptistes vont réaliser une rééducation basse-vision pour permettre aux patients de mieux utiliser la rétine périphérique qui reste fonctionnelle. Cela n'améliore pas du tout la vision restante que rien au monde ne pourra modifier, mais ces rééducations, quand elle sont bien acceptées, entraînent une amélioration des gestes de la vie courante (verser de l'eau dans un verre, lire son courrier, faire attention dans la rue...).

Pour toute information supplémentaire, nous vous conseillons d'en parler avec votre ophtalmo et de consulter les sites web dédiés à ce problème, comme le site bassevision.net, ou la page des Orthoptistes de France. Nous vous recommandons aussi l'ophtalmoRing qui donne accès aux principaux sites francophones d'ophtalmologie.

7) Des traitements à l'étude

décembre 2002

Les traitements suivants sont en phase d'évaluation, et en fonction des résultats certains seront peut-être utilisés dans quelques années:

L'aptamer (Macugen), le Rhu-Fab et l'acétate d'anécortave sont détaillés sur la page "DMLA Les nouveaux traitements anti-angiogénèse".

8) Physiopathogénie

octobre 2002

Une équipe américaine a étudié, dans la publication "Proceedings of the National Academy of Sciences", les druses du fond d'oeil des yeux affectés de DMLA et d'yeux non malades. Les druses ou drusen sont des dépôts sous l'épithélium pigmentaire de la rétine. On les voit très bien en examinant le fond d'oeil, sous la forme de points jaunâtres plus ou moins concentrés au niveau de la macula. Il s'agit sans doute d'une première étape de la DMLA.

“Our work establishes a molecular link between oxidative damage and AMD”, a dit John Crabb (Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, OH, USA) qui a conduit l'étude.
"Notre travail a établi un lien moléculaire entre les altérations oxydatives et la DMLA."Ces chercheurs ont trouvé des modifications des protéines au sein des druses de malades, avec des altérations qui peuvent être dues à l'oxydation des lipides et des sucres. On pense que c'est cette oxydation qui va déclencher la formation des druses. Les américains ont trouvé des associations entre des inhibiteurs de métalloprotéases et des groupements carboxyéthyl pyrrole (dégradation des lipides), plus présentes dans les yeux avec DMLA. De la même façon la dégradation des sucres entraîne la formation de carboxyméthyl-lysine plus fréquente chez les malades.

Il est aussi possible qu'une réaction immunitaire joue un rôle dans cette pathogénie.

Crabb John W. Proc Natl Acad Sci USA 2002, Early Edition 10.1073/pnas.222551899

9) Sites internet

en français:

Rapport de l'ANAES daté de septembre 2001 (en pdf)

un résumé de l'ANAES daté du 28 juin 2002 (en html)

AMD Alliance International

en anglais:

Macular degeneration Network

AMDF: American Macular Degeneration Foundation

Macular Degeneration Center

Macula Surgery

9) Bibliographie

Les textes de base:

Coscas G. Dégénérescences Maculaires acquises Liées à l'Age et néovaisseaux sous-rétiniens Masson 1991.

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Pour aller plus loin:

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