Souris

Présentation du laboratoire Inserm U589

INSERM U589 Hormones, facteurs de croissance et physiopathologie vasculaire

Institut Fédératif de Recherche Louis Bugnard
CHU Rangueil, Bat. L3, 1 avenue Jean Poulhès
31403 Toulouse CEDEX 4 France
Tel.: (33) 561 32 29 61
Fax: (33) 561 32 21 41

Groupe de recherche dirigé par Yves Audigier (INSERM U589) à Toulouse.
De gauche à droite: Bernard Knibiehler (Professeur, Université Paul Sabatier),
Loic Vandenberghe (Post-doctorant), Yves Audigier (Directeur de recherche),
Bernard Masri (Etudiant en thèse, Université Paul Sabatier).
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Recherche et travaux

En 1996, notre équipe de recherche a découvert un nouveau récepteur membranaire exprimé au cours du développement embryonnaire (Devic et al., 1996).

Son expression est localisée dans les cellules précurseurs des cellules endothéliales qui tapissent l’intérieur des vaisseaux sanguins. La technique d'hybridation in situ (couleur violet) qui révèle l'expression de ce gène, permet de visualiser l'ensemble du réseau vasculaire pendant l'embryogénèse chez un amphibien (Xénope) et la Souris (Devic et al., 1999 (fig. 1B et 1A).

Fig 1A Embryon de souris

Fig 1B Embryon de xénope

Une équipe japonaise a identifié la molécule-signal qui se lie à ce récepteur et l'a baptisée apeline (Tatemoto et al., 1998).

Plus récemment, notre équipe s'est intéressée à l'expression de l'apeline et de son récepteur lors de la mise en place et de la plasticité du réseau vasculaire dans la rétine.

Le développement du réseau vasculaire rétinien (fig. 2) s'effectue de manière centrifuge du centre vers la périphérie de la rétine.

Fig 2 Développement du réseau vasculaire rétinien

Sommaire Recherche en Ophtalmologie

Rev 25-07-2003
jmm

.../...

Ce réseau vasculaire peut être visualisé par la liaison d'une molécule fluorescente (couleur verte) à différents stades du développement de la rétine chez le souriceau (fig. 3).

3ème jour après la naissance

5ème jour après la naissance

7 ème jour après la naissance

De manière intéressante, nous avons montré que l'expression de l'apeline était restreinte en bordure de formation des vaisseaux alors que celle du récepteur était localisée dans les vaisseaux et les capillaires du centre et de la périphérie (Saint-Geniez et al., 2002)(fig. 4)

Au vu de cette expression, nous pensons que cette molécule-signal pourrait attirer les cellules qui possèdent le récepteur et qu'elle pourrait jouer un rôle important dans la formation des vaisseaux normaux mais aussi dans celle des vaisseaux anormaux.

Fig 4 Expression de l'apeline et de son récepteur
lors de la formation du réseau rétinien
Apeline: 
3ème, 5ème et 7ème jour après la naissance

Récepteur: 
L'expression de l'apeline et de son récepteur est visualisée
par hybridation in situ (couleur violette)

Notre équipe développe donc une approche de recherche fondamentale destinée à comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires de ce système de signalisation, mais également une recherche appliquée en étudiant la participation du ligand et de son récepteur dans les pathologies oculaires  (rétinopathies ischémiques, dégénérescence maculaire liée à l'âge DMLA) qui résultent d'une croissance anormale de vaisseaux sanguins dans la rétine.

Au niveau appliqué, nous disposons d'un modèle chez la souris qui permet de reproduire la croissance anormale de vaisseaux dans la rétine que l'on observe dans les pathologies chez l'Homme mentionnées précédemment. Dans ce modèle, nous avons découvert que la quantité de récepteurs de l'apeline augmente lors de la formation de ces nouveaux vaisseaux et diminue lors de la régression de ces néovaisseaux (fig. 5).

Fig 5 Le néoréseau vasculaire rétinien est visualisé par l'isolectine BS4
couplée à une molécule fluorescente (couleur verte)
 
L'expression du récepteur de l'apéline est visualisée
par hybridation in situ (couleur violette)
 

Ce modèle devrait faciliter la compréhension des mécanismes impliquées dans la multiplication anormale des vaisseaux et pourrait favoriser la découverte de nouveaux médicaments qui, en bloquant le récepteur de l'apeline, diminueraient la formation de ces vaisseaux anormaux et ainsi permettraient de soigner les malades atteints de ces affections.

-  Devic, E., Paquereau, L., Vernier, P., Knibiehler, B. and Audigier, Y. (1996) Mech. Dev. 59, 129-40.
-  Devic, E., Rizzoti, K., Bodin, S., Knibiehler, B. and Audigier, Y. (1999) Mech. Dev. 84, 199-203.
-  Saint-Geniez M, Masri M, Malecaze F, Knibiehler B, Audigier Y. (2002) Mech. Dev.110, 183-186. 
-  Tatemoto, K., Hosoya, M., Habata, Y., Fujii, R., Kakegawa, T., Zou, M.X., Kawamata, Y., Fukusumi, S., Hinuma, S., Kitada, C., Kurokawa, T., Onda, H., and Fujino, M. (1998) Biochem. Biophys. Res. Commun. 251, 471-476.

Mech Dev 1996 Oct;59(2):129-40. Expression of a new G protein-coupled receptor X-msr is associated with an endothelial lineage in Xenopus laevis. Devic E, Paquereau L, Vernier P, Knibiehler B, Audigier Y.UMR 9925/Centre de Biologie du Developpement, Universite Toulouse III, France.

Mech Dev 1999 Jun;84(1-2):199-203 Amino acid sequence and embryonic expression of msr/apj, the mouse homolog of Xenopus X-msr and human APJ. Devic E, Rizzoti K, Bodin S, Knibiehler B, Audigier Y. Unite INSERM U-397, CHU Rangueil, Toulouse, France.

Mech Dev 2002 Jan;110(1-2):183-6 Expression of the murine msr/apj receptor and its ligand apelin is upregulated during formation of the retinal vessels. Saint-Geniez M, Masri B, Malecaze F, Knibiehler B, Audigier Y.Unite INSERM U-397, CHU Rangueil, Toulouse, France.

Biochem Biophys Res Commun 1998 Oct 20;251(2):471-6 Isolation and characterization of a novel endogenous peptide ligand for the human APJ receptor. Tatemoto K, Hosoya M, Habata Y, Fujii R, Kakegawa T, Zou MX, Kawamata Y, Fukusumi S, Hinuma S,Kitada C, Kurokawa T, Onda H, Fujino M. Institute for Molecular and Cellular Regulation, Gunma University, Maebashi, 371-8512, Japan.